Однако Божий Промысел распорядился иначе. 13 мая 1761 года в Петербурге, в Петропавловском соборе состоялась хиротония бывшего ректора Тверской семинарии в епископа Кенсгольма и Ладоги. «Несмотря на свои молодые для епископского служения годы, он был уже вполне зрелый муж, прошедший не только курс семинарских наук, но и жизненную школу со всевозможными ее лишениями, скорбями и ударами». А спустя два года, по личному распоряжению Екатерины II, епископ Тихон был назначен на Воронежскую кафедру.
Столь высокая должность не предъявляла к нему практически никаких новых требований. Напротив, это назначение позволило ему более широко и основательно применить два усвоенных им ранее плодотворных и спасительных начал, то есть самоотвержения и любви к Богу.
По приезде в Воронеж Святитель занялся восстановительными работами, поскольку город в то время еще не оправился от пожаров 1748-1761 годов, церковные строения и в частности кафедральный собор находились в очень плачевном состоянии. Основная же деятельность святителя Тихона была сконцентрирована на созидании и украшении храмов Божьих в сердцах своей паствы и на спасении их душ.
В те годы поставленная им задача являлась достаточно трудной сразу по нескольким причинам. По исследованиям историков в те годы жизнь воронежской паствы описывалась исключительно с отрицательной стороны. Мирянам были присущи грубость нравов, пристрастие к вину, суеверие. В то же время этим же порокам было подвержено и само духовенство, что делало тщетными все попытки благотворного влияния на население епархии.
Святителю пришлось начать с того, чтобы поднять авторитет священнослужителя на соответствующий уровень, и первым делом он сделал абсолютно беспрецедентный шаг – отменил систему телесных наказаний для священников. В то же время он предъявлял к священнослужителям достаточно высокие требования. Одной из главных причин сложившихся беспорядков святитель Тихон считал невежество и неграмотность священников.
Тихон Задонский создал множество различных наставлений и инструкций для священников, которые были разосланы им во все приходы Воронежской епархии для того, чтобы приучить духовенство к чтению книг и проповедованию слова Божия.
Святитель требовал строгого исполнения своих предписаний и в случае нерадивого отношения к общенародным наставлениям мог зпретить исполнять службу или вовсе лишал должности. В целях облегчения катехизического способа ведения проповеди Тихон разработал собственную технологию и разослал во все церкви епархии. Непосредственно в самом Воронеже он организовал беседы по катехизическому способу проповедования истин Христовой веры, для этого выписав из Московской Славяно-греко-латинской академии одного из лучших воспитанников.
Святитель также строго следил за нравственным исправлением пастырей, составив и разослав по епархии окружное послание с описанием обязанностей священника. Низкий уровень образования среди паствы и духовенства побудил святителя Тихона всерьез заняться системой образования. По просьбе Святителя правительством были выделены средства на возрождение Воронежской духовной семинарии.
Эта семинария вскоре стала главным культурно-просветительным центром для всей Воронежской епархии. Помимо священнослужителей семинария в буквальном смысле готовила будущих чиновников, канцелярских работников и учителей. На плечах святителя Тихона лежало абсолютно все – и хозяйственная часть, и педагогические мероприятия, и административный надзор. Святитель Тихон сам лично выписывал опытных учителей и руководителей, следил за формированием классов, назначал и учителям и учителям содержание, заботился об учебниках, пособиях, расписании, классных комнатах и о многом, многом другом.
Педагогическая деятельность Святителя на Воронежской кафедре имела глубокий смысл как знатока человеческой души и человеческого сердца. Он показал себя очень опытным и любвеобильным архипастырем и знатоком человеческих душ.
От напряженной работы и неустанной заботы над епархией его здоровье подорвалось до такой степени, что он уже не мог не только служить церковную службу, но и вообще исполнять свои обязанности по управлению епархией. В конечном итоге его немощь, а также его неудовлетворенная жажда уединения стали причиной подачи им прошения об уходе на покой. После удовлетворения его просьбы Святитель получает возможность позаботиться о спасении своей души, пробыв на кафедре четыре года и семь месяцев.
Несколько месяцев святитель Тихон пробыл в Спасо-Преображенском Толшевском монастыре. Это один из самых глухих монастырей в Воронежской епархии, расположенный в болотистой местности, плохо влияющей на здоровье. Раскольнические воззрения игумена монастыря побуждают Святителя перебраться в Задонский Богородицкий монастырь.